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Unsere Nervenzellen stehen vor einer gewaltigen logistischen Herausforderung: Sie müssen lebenswichtige Stoffe durch engste Räume, entlang winziger Transportbahnen und über Strecken von bis zu einem Meter befördern. Gerät dieses zelluläre Liefersystem ins Stocken, können Nervenzellen Schaden nehmen und schwere neurologische Erkrankungen entstehen. In einem neuen Projekt wollen Forschende aus Dresden, Warwick und Göttingen herausfinden, welche Regeln den mikroskopisch kleinen Verkehr in unseren Zellen am Laufen halten. Der Europäische Forschungsrat (ERC) fördert das Projekt mit einem Synergy Grant in Höhe von 10 Millionen Euro. Rund 3,5 Millionen Euro davon gehen an Stefan Diez, Professor am B CUBE – Center for Molecular Bioengineering der Technischen Universität Dresden (TUD) und Max-Planck-Fellow am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG).

In unseren Zellen herrscht reger Betrieb. Ständig sind unzählige kleine Pakete in einem komplexen Liefernetz unterwegs: Manche transportieren Signalmoleküle, andere winzige zelluläre Kraftwerke. Als Transportfahrzeuge dienen molekulare Motoren, die ihre Fracht entlang mikroskopisch kleiner Schienen befördern. Die Pakete müssen unterschiedliche Ziele erreichen, bewegen sich mit verschiedenen Geschwindigkeiten und müssen dabei oft durch Räume navigieren, die kaum breiter sind als sie selbst.

In Nervenzellen kommt eine besondere Herausforderung hinzu: die enormen Entfernungen. Ein einzelner molekularer Motor bewegt sich auf Schienen, die nur Bruchteile eines Millimeters lang sind. Dennoch muss das gesamte Transportsystem zuverlässig Strecken von bis zu einem Meter überwinden, zum Beispiel vom Rückenmark bis in die Zehenspitzen.

Wenn der Transport ins Stocken gerät

Bricht dieses Liefersystem zusammen, leiden oft zuerst die längsten Nervenzellen. Störungen des Transports innerhalb der Zelle werden mit verschiedenen erblichen neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter die Morbus Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung, die hereditäre spastische Paraplegie und die spinale Muskelatrophie. Diese Erkrankungen beeinträchtigen die Nerven, die Bewegungen und Sinnesempfindungen steuern. Die Folgen können Muskelschwäche, Steifheit oder Gefühlsstörungen, häufig zuerst in den Beinen und Füßen.

„Erstaunlicherweise wissen wir bislang nur wenig darüber, wie dieser Verkehr in unseren Zellen organisiert wird. Ohne dieses Verständnis können wir auch kaum erklären, was bei diesen Erkrankungen schiefläuft. Wir machen uns deshalb gewissermaßen auf die Suche nach den Verkehrsregeln im Inneren unserer Zellen“, erklärt Stefan Diez, Forschungsgruppenleiter am B CUBE, Principal Investigator im Exzellenzcluster Physics of Life und Max-Planck-Fellow am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG).

Drei Ansätze für ein Problem

Die Forschenden wollen herausfinden, wie Transportpakete aneinander vorbeikommen, wie die molekularen Fahrzeuge Hindernisse umfahren oder die Spur wechseln und wie der Transport über sehr lange Strecken ohne größere Staus funktioniert.

Dafür vereint das ERC-Synergy-Projekt „TransportRules“ drei Forschungsgruppen mit sich ergänzender Expertise: Stefan Diez in Dresden, Anne Straube an der University of Warwick und Stefan Klumpp an der Universität Göttingen.

In Warwick untersucht das Team, wie sich die Transportpakete in lebenden menschlichen Nervenzellen bewegen. In Dresden wird das Transportsystem im Labor nachgebaut. In Göttingen sollen Computersimulationen zeigen, wie die einzelnen Komponenten zusammenspielen.

„In Nervenzellen bewegt sich die Fracht auf einem komplexen Netzwerk von Transportbahnen, oft in entgegengesetzte Richtungen und mit ganz unterschiedlichen Geschwindigkeiten. Trotzdem gelingt es den Zellen irgendwie, größere Verkehrsstaus zu vermeiden“, erklärt Anne Straube.

„Um zu verstehen, wie der Verkehr in Nervenzellen funktioniert, müssen wir unsere unterschiedlichen Perspektiven zusammenbringen. Nur durch die enge Zusammenarbeit können wir Fragen beantworten, die keine der drei Forschungsgruppen allein lösen könnte“, ergänzt Stefan Klumpp.

Verkehrssysteme aus dem Reagenzglas

Die Dresdner Forschungsgruppe um Stefan Diez in Dresden ist auf die Biophysik molekularer Motoren spezialisiert. Das Team verbindet modernste Mikroskopieverfahren mit der präzisen Herstellung mikroskopisch kleiner Strukturen und Experimenten mit biologischen Motorproteinen. Im neuen Projekt wollen die Forschenden ein künstliches Transportsystem aufbauen, das die räumlichen und mechanischen Herausforderungen im Inneren von Nervenzellen möglichst genau nachbildet.

„Wir werden Netzwerke aus extrem dünnen Transportbahnen konstruieren, wie sie auch in Nervenzellen vorkommen. Außerdem entwickeln wir künstliche, gezielt veränderbare Transportpakete, um zu untersuchen, wie sich unterschiedliche Arten von Frachten auf diesen Bahnen bewegen“, erklärt Stefan Diez. „So können wir auch gezielt erforschen, wie Staus und Zusammenstöße entstehen.“

Das Projekt läuft über sechs Jahre und bietet insbesondere dem wissenschaftlichen Nachwuchs die Möglichkeit, fachübergreifend zu arbeiten und Forschungsaufenthalte in den Partnerlaboren in Deutschland und Großbritannien zu absolvieren.

„Gemeinsam wollen wir ein quantitatives Modell des zellulären Transportsystems entwickeln, das erklärt, nach welchen Regeln der Transport unter normalen Bedingungen funktioniert und warum er so zuverlässig ist. Auf dieser Grundlage könnten wir besser verstehen, warum das System bei bestimmten Erkrankungen versagt, und langfristig neue Therapieansätze entwickeln“, sagt Stefan Diez.

Transport in einem Axon: Kinesin-Motoren (orange) ziehen Frachten zur Spitze des Axons, während Dynein-Motoren (rot) Frachten zum Zellkörper zurückbringen. Copyright: Stefan Diez, erstellt mit ChatGPT 6 nach schematischen Zeichnungen von Anne Straube.