Die Maschinerie eines größeren Gehirns

Neue Erkenntnisse zur Rolle des Transkriptionsfaktors Sox9

Im Vergleich zur Kontrollgruppe (obere Bilder) erhöht die Expression des Transkriptionsfaktors Sox9 im embryonalen Maus-Neokortex (untere Bilder) die Vermehrung der basalen Vorläuferzellen, die durch Immunfluoreszenz für den mitotischen Marker Phosphohiston H3 (PH3, weiß) nachgewiesen wird. Bemerkenswert ist die Zunahme von PH3-positiven mitotischen basalen Vorläufern in der subventrikulären Zone (SVZ) der Kortikaliswand, die mit DAPI (blau), einem Marker für Zellkerne, angefärbt wurde. Copyright: Güven et al. / MPI-CBG

Die Vergrößerung des Neokortex, dem Sitz unserer höheren kognitiven Fähigkeiten, während der Entwicklung und Evolution basiert weitestgehend auf der Vermehrungsfähigkeit der neuralen Vorläuferzellen, insbesondere der sogenannten basalen Vorläuferzellen. Die Fähigkeit der basalen Vorläuferzellen, sich zu vermehren und mehr basale Vorläuferzellen zu produzieren, ist bei Säugetieren mit einem kleinen Neokortex wie der Maus gering und bei Säugetieren mit einem großen Neokortex wie dem Menschen besonders ausgeprägt. Die Bildung basaler Vorläuferzellen kann durch bestimmte Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) gefördert werden, ein nicht-zelluläres dreidimensionales makromolekulares Netzwerk, von dem angenommen wird, dass es eine wichtige Rolle bei einer Vergrößerung des Neokortex spielt. Die Komponenten der ECM stimulieren die Vermehrung der basalen Vorläuferzellen über die Aktivierung von Integrinen, die als Membranrezeptoren die Interaktion von Zelle und ECM vermitteln und schnelle und flexible Reaktionen auf Ereignisse an der Zelloberfläche ermöglichen.

Vor diesem Hintergrund lautet die Schlüsselfrage: Welche Transkriptionsmaschinerie steuert die Expression von ECM-Komponenten in jener Keimzone des Neokortex, in der sich die basalen Vorläuferzellen befinden, nämlich der sogenannten subventrikulären Zone (SVZ)? Und welche Faktoren dieser Transkriptionsmaschinerie können die Unterschiede zwischen den verschiedenen Säugetieren erklären? Antworten auf diese Fragen fand das Forschungslabor von Wieland Huttner in seiner neuesten Studie. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass der Transkriptionsfaktor Sox9 die Expression von ECM-Komponenten fördert. Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, das durch Bindung an die jeweilige DNA hilft, bestimmte Gene an- oder abzuschalten. Ayse Güven, die Erstautorin der Studie, erklärt: „Sox9 wird in der neokortikalen SVZ von Frettchen-Embryonen und menschlichen Föten exprimiert, die beide einen relativ großen und gefalteten Neokortex entwickeln, nicht aber in der neokortikalen SVZ von Maus-Embryonen, die einen relativ kleinen und ungefalteten Neokortex bilden. Wenn Sox9 in der neokortikalen SVZ von Maus-Embryonen zur Expression gebracht wird, wo dies normalerweise nicht erfolgt, erhöht es die Vermehrung der basalen Vorläuferzellen.“ Eine der Komponenten der ECM, deren Expression bei Mäusen durch Sox9 erhöht wird, ist Laminin 211, welches für die Vermehrung der basalen Vorläuferzellen im embryonalen Mausneokortex verantwortlich ist.

Wieland Huttner, der die Studie leitete, fasst zusammen: „Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Sox9 aufeinander abgestimmte Effekte auf die Transkription, die Vermehrung basaler Vorläuferzellen und folglich die Neuronenproduktion ausübt. Das deutet darauf hin, dass Sox9 möglicherweise zur neokortikalen Vergrößerung beigetragen hat. Unsere Studie wird vermutlich für das Verständnis von Störungen der neurologischen Entwicklung von Nutzen sein und könnte schließlich zu neuen therapeutischen Ansätzen beitragen.“

Originalpublikation

[Translate to Deutsch:] Ayse Güven, Nereo Kalebic, Katherine R Long, Marta Florio, Samir Vaid, Holger Brandl, Denise Stenzel, Wieland B Huttner: Extracellular matrix-inducing Sox9 promotes both basal progenitor proliferation and gliogenesis in developing neocortex. eLife, 19. March 2020 Doi: 10.7554/eLife.49808