Freiheit für neurale Vorläuferzellen

Neuartiger molekularer Mechanismus für die Delamination von neuralen Vorläuferzellen entdeckt

Entwicklung einer apikalen Vorläuferzelle zur basalen radialen Gliazellen im sich entwickelnden Neokortex einer Maus. Mit der CRISPR/Cas9-Methode wurde Plekha7 entfernt. © Tavano/Huttner / MPI-CBG

Im Laufe der Evolution hat sich das menschliche Gehirn immer mehr vergrößert und mit ihm die Anzahl der Neurone, insbesondere in einer bestimmten Hirnregion, dem Neokortex. Dieser Teil des Gehirns ist für höhere kognitive Funktionen wie Sprache oder Denken zuständig. Schlüsselfragen, die dieser evolutionären Expansion des menschlichen Neokortex zugrunde liegen, sind u.a.: (i) Welche Faktoren begrenzen die Anzahl der Neurone, die während der Entwicklung des Neokortex produziert werden, und (ii) wie können diese Beschränkungen überwunden werden? Inwieweit sich ein Gehirn vergrößern kann, wird insbesondere durch die Anzahl der neuralen Vorläuferzellen im sich entwickelnden Neokortex bestimmt, also jener Zellen, die zunächst Neurone und später Gliazellen generieren. Diese Vorläuferzellen residieren bei Arten mit einem weniger großen Neokortex in der sogenannten ventrikulären Zone, also nahe der ventrikulären Oberfläche. Im Gegensatz dazu befinden sich die meisten neuralen Vorläuferzellen im sich entwickelnden menschlichen Neokortex in einer ganz speziellen Keimzone unterhalb der ventrikulären Zone, der sogenannten subventrikulären Zone. Trotz jüngster wissenschaftlicher Fortschritte ist das Verständnis der grundlegenden molekularen Mechanismen, die der Bildung der subventrikulären Zone zugrunde liegen, noch weitestgehend lückenhaft. Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden haben nun mit Hilfe von Kollegen am DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien Dresden, Exzellenzcluster der TU Dresden, einen neuartigen molekularen Mechanismus der Delamination neuraler Vorläuferzellen identifiziert, einem entscheidenden Vorgang bei der Bildung der subventrikulären Zone.

Die Delamination neuraler Vorläuferzellen ist ein Prozess, bei dem diese Zellen den Kontakt mit der ventrikulären Oberfläche im sich entwickelnden Gehirn verlieren. Dadurch werden diese Zellen frei, in die subventrikuläre Zone zu wandern. An der beengten ventrikulären Oberfläche haben die Vorläuferzellen einfach nicht genügend Platz, um die benötigte große Anzahl von Neuronen für das Gehirn von Säugetieren und insbesondere von Primaten zu generieren. Um diesem beengten Raum mit all seinen Einschränkungen zu entkommen, haben apikale Vorläuferzellen an der Oberfläche einen Trick parat: Sie bilden basale Vorläuferzellen, die dann in die weitaus geräumigere subventrikuläre Zone wandern. Aber wie machen das die Zellen? Stefania Tavano, die Erstautorin der Studie, erklärt: "Neugeborene basale Vorläuferzellen produzieren ein Protein namens Insm1. Insm1 arbeitet wie ein Kontrolleur, der die Bildung bestimmter Proteine stoppt. In neugeborenen basalen Vorläuferzellen stoppt Insm1 die Bildung des Proteins Plekha7, das für die Verankerung der Vorläuferzellen an der ventrikulären Oberfläche notwendig ist. Wenn Plekha7 fehlt, können die Zellen sich aus dieser Verankerung lösen und in die subventrikuläre Zone wandern." Warum ist das wichtig für die Expansion des menschlichen Neokortex? Wenn im Labor Insm1 zu den apikalen Vorläuferzellen hinzugefügt oder Plekha7 von ihnen entfernt wird, verlieren diese Zellen ihren Kontakt zur ventrikulären Oberfläche. Außerdem transformieren sie dann in eine bestimmte Art von basalen Vorläuferzellen, die als basale radiale Gliazellen bezeichnet werden. Basale radiale Gliazellen kommen in der menschlichen subventrikulären Zone sehr häufig vor und sind wichtig für die Expansion des Neokortex. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass apikale Vorläuferzellen im menschlichen Gehirn direkt zu basalen radialen Gliazellen werden können, wenn sie den Kontakt zur ventrikulären Oberfläche verlieren. Wieland Huttner, der die Studie leitete, fasst zusammen: "Wir haben nicht nur einen neuartigen molekularen Mechanismus identifiziert, der der Delamination von neuralen Vorläuferzellen zugrunde liegt und für die Expansion des Neokortex von zentraler Bedeutung ist, sondern auch einen möglichen Prozess aufgedeckt, wie aus apikalen Vorläuferzellen direkt basale radiale Gliazellen werden können." Die Delamination ist eine entscheidende Voraussetzung für die Bildung der subventrikulären Zone und damit für evolutionäre Expansion des menschlichen Gehirns.

Originalpublikation

Tavano, Stefania et al.: Insm1 Induces Neural Progenitor Delamination in Developing Neocortex via Downregulation of the Adherens Junction Belt-Specific Protein Plekha7, Neuron, March 1, 2018 
DOI: doi.org/10.1016/j.neuron.2018.01.052