Mini-Mutation mit riesigen Folgen

Der Expansion des menschlichen Großhirns während der Evolution liegt wahrscheinlich eine winzige Veränderung in einem Gen zugrunde

Bild: MPI-CBG

Was unterscheidet uns vom Affen? Unter anderem das Gen ARHGAP11B. Es kommt nur beim Menschen vor und trägt vermutlich dazu bei, dass wir ein deutlich größeres Gehirn haben. Forscher am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) haben nun eine spektakuläre Entdeckung gemacht: Eine Punktmutation, also der Austausch nur eines einzigen Basenpaars in der DNA dieses Gens, ist dafür verantwortlich, dass sich beim modernen Menschen mehr Hirn-Stammzellen bilden – die Voraussetzung für ein größeres Gehirn.

Im Laufe der Evolution haben sich bestimmte menschliche Gene so verändert, dass während der Gehirnentwicklung mehr Nervenzellen entstehen und das Großhirn expandiert. Das ermöglicht uns Menschen höhere kognitive Leistungen wie Sprechen oder Denken, was uns von anderen Spezies unterscheidet. Das Team von Wieland Huttner, Direktor und Gruppenleiter am MPI-CBG, zeigte unlängst, dass das Gen ARHGAP11B für intensiveres Hirnwachstum verantwortlich ist. Dieses Gen existiert – wie in Zusammenarbeit mit dem Team um Svante Pääbo vom Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie in Leipzig bestätigt wurde – nur im Menschen und unseren nächsten ausgestorbenen Verwandten, dem Denisova-Menschen und Neandertaler, dessen Gehirn ähnlich groß war wie das unsere, nicht aber in Menschenaffen wie dem Schimpansen. ARHGAP11B bringt Hirn-Stammzellen dazu, sich zu vermehren und letztlich eine größere Anzahl an Nervenzellen zu bilden.

Aus C wird G – und alles wird anders

ARHGAP11B entstand durch teilweise Duplikation des ubiquitären Gens ARHGAP11A vor rund 5 Millionen Jahren, nachdem sich zwei Evolutionslinien voneinander getrennt hatten: eine führte zum modernen Menschen, dem Neandertaler und dem Denisova-Menschen, eine andere zum Schimpansen. Doch die rasante Zunahme der Gehirngröße setzte erst später ein, vor rund 2 bis 1,5 Millionen Jahren. Wie kann dann ARHGAP11B daran beteiligt sein?

ARHGAP11B ist nicht nur an sich menschenspezifisch, es enthält auch eine Sequenz von 47 Aminosäuren, die in ARHGAP11A nicht vorhanden ist und ausschließlich im Menschen vorkommt. Diese besondere Sequenz entsteht beim Übersetzen der ARHGAP11B-DNA in das ARHGAP11B-Protein durch eine Verschiebung des sogenannten Leserasters. Das wiederum liegt daran, dass in der Boten-RNA von ARHGAP11B im Vergleich zu ARHGAP11A 55 Nukleotide fehlen.

Die überraschende Beobachtung

Entgegen der ursprünglichen Annahme, dass die fehlenden 55 Nukleotide im Zuge der partiellen Genduplikation vor rund 5 Millionen Jahren verloren gingen, stellten Wieland Huttner und seine Doktorandin Marta Florio verblüfft fest, dass diese 55 Nukleotide in der DNA des ARHGAP11B-Gens sehr wohl vorkommen und erst bei der Bildung der Boten-RNA von ARHGAP11B eliminiert werden. Den Grund dafür fanden sie in einem minikleinen Detail: Im Unterschied zu ARHGAP11A wurde in der ARHGAP11B-DNA an einer bestimmten Stelle ein einzelnes Basenpaar ausgetauscht – eine winzige Veränderung, denn der Mensch hat in seinem gesamten Genom immerhin weit über 3 Milliarden Basenpaare. Aus einem C wurde ein G, und dieser punktuelle Austausch hat letztlich riesige Konsequenzen: Dadurch entsteht ein Signal, dass 55 Nukleotide bei der Bildung der ARHGAP11B Boten-RNA wegfallen und somit die menschenspezifische Sequenz von 47 Aminosäuren im ARHGAP11B-Protein gebildet wird.

Die Gegenprobe mit einer generierten Urahn-Variante

Der Austausch eines einzelnen C durch ein G im ARHGAP11B-Gen dürfte sehr viel später erfolgt sein als die Entstehung des Gens selbst vor rund 5 Millionen Jahren, vermutlich irgendwann während der dramatischen Zunahme der Gehirngröße in der Linie zum Menschen im Zeitraum von vor 1,5 Millionen bis rund 500.000 Jahren. Um die Bedeutung des Basenpaar-Austausches für die Funktion von ARHGAP11B hinsichtlich der Vermehrung von Hirn-Stammzellen zu untersuchen, generierten die Dresdner Forscher eine archaische Variante des ARHGAP11B-Gens, so wie dieses vor rund 5 Millionen Jahren entstanden sein dürfte. Diese Genvariante ist mit der des modernen Menschen identisch, mit Ausnahme der Tatsache, dass anstelle von G das ursprüngliche C vorkommt. Das Ergebnis: Dem archaischen ARHGAP11B-Protein fehlt die menschenspezifische Sequenz von 47 Aminosäuren, sowie – im Gegensatz zum modernen ARHGAP11B-Protein – die Fähigkeit, dafür zu sorgen, dass Hirn-Stammzellen sich vermehren.

Einordnung der Ergebnisse

Dass der Austausch lediglich eines einzelnen Basenpaars dafür gesorgt hat, dass sich Hirn-Stammzellen anders verhalten und vermutlich das Großhirn deutlich expandieren lassen, hat selbst das Forscherteam überrascht. Wieland Huttner, Leiter der Studie: “Diese winzige molekulare Veränderung dürfte riesige Auswirkungen gehabt haben – letztlich könnte diese Punktmutation entscheidend zur Expansion des Großhirns beigetragen haben und damit eine wesentliche Grundlage für das sein, was uns zum Menschen macht.” Punktmutationen sind nicht unüblich, doch im Fall von ARHGAP11B scheint der Vorteil so gravierend gewesen zu sein, dass sich diese genetische Variante in der Evolution des Menschen rasend schnell und dominant durchgesetzt hat.

Original Publication

Marta Florio, Takashi Namba, Svante Pääbo, Michael Hiller, Wieland B. Huttner:
A single splice site mutation in human-specific ARHGAP11B causes basal progenitor amplification
Science Advances, 7 December 2016